克利夫兰诊所陶西格癌症研究所和勒纳研究所的研究人员进行的一项新研究描述了一种新型靶向抗癌药物,该药物可能对治疗某些常见类型的白血病有效。该结果首次在线发表于《Blood Cancer Discovery》。
骨髓性白血病是源自骨髓中的干细胞和祖细胞的癌症,这些细胞产生所有正常的血细胞。导致髓性白血病的最常见突变之一是在 TET2 基因中发现的,过去十年来,克利夫兰诊所转化血液学系主任、执业血液学家、医学博士、哲学博士 Jaroslaw Maciejewski 一直在研究该基因。在这项新研究中,Maciejewski 博士和他在转化血液学和肿瘤学研究系的合作者 Babal Kant Jha 博士报告了一种新的药理学策略,可以优先靶向并消除具有 TET2 突变的白血病细胞。
“在临床前模型中,我们发现一种名为 TETi76 的合成分子能够在疾病的早期阶段(我们称之为不确定潜力的克隆造血作用,或 CHIP)和完全发育的 TET2 突变骨髓中靶向并杀死突变癌细胞。白血病,”Maciejewski 博士说。
研究小组设计了 TETi76 来复制和放大一种名为 2HG(2-羟基戊二酸)的天然分子的作用,这种分子会抑制TET 基因的酶活性。TET DNA 双加氧酶基因家族编码的酶可从 DNA 分子中去除化学基团,这些酶可抑制 TET 基因的酶活性。最终改变基因的表达并可能导致疾病的发展和传播。
虽然 TET 家族的所有成员都是双加氧酶,但最强大的酶活性属于 TET2。然而,即使 TET2 发生突变,其相关基因 TET1 和 TET3 仍能提供残留的酶活性。虽然明显较少,但这种活性仍然足以促进突变癌细胞的扩散。博士。Maciejewski 和 Jha 的新药理策略选择性消除 TET2 突变白血病细胞,其重点是针对这些细胞对这种残留 DNA 双加氧酶活性的依赖。“我们从 2HG 的天然生物学能力中吸取了教训,”首席研究员 Jha 博士解释道。研究了该分子并合理设计了一种新型小分子,由 James Phillips 博士领导的化学小组合成。我们一起生成了 TETi76——一种类似的、