通过抑制常规信号通路改善实体瘤的CAR-T细胞疗法

嵌合抗原受体表达 T 细胞 (CAR-T) 疗法涉及重新设计称为 T 细胞的特定免疫细胞以靶向癌症。该治疗涉及从患者自身的细胞中产生 CAR-T 细胞，然后对其进行操作以表达 CAR 基因，使其生长到非常高的数量，然后重新注入患者体内。

CAR-T疗法在治疗白血病和淋巴瘤等血癌方面一直有效且成功，但在治疗实体瘤方面效果不佳。这种治疗通常也非常昂贵。

因此，为了降低生产成本并提高 CAR-T 细胞疗法的可及性，研究人员正在研究开发商业化的“现成”CAR-T 细胞，其中涉及使用来自供体循环血液或有时来自脐带血的 T 细胞脐带血。

在 CAR-T 细胞中，存在 CAR-T 细胞疗法所需的一种特定形式的 T 细胞、细胞信号蛋白，例如 CD28 和淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶 (LCK)。细胞信号传导是细胞打开或关闭某些细胞过程和功能的过程。它们充当细胞信号通路的检查点，对于激活细胞杀死肿瘤细胞至关重要。

新加坡国立大学杨潞龄医学院微生物学和免疫学系教授 Nicholas Gascoigne 教授解决了 CAR-T 细胞疗法的疗效和成本问题(NUS Medicine，免疫学转化研究项目首席研究员) )，吴玲博士及其团队发现，在具有CD28的CAR T细胞中，LCK在细胞信号传导中是可有可无的。当 LCK 被破坏时，另一种蛋白质 FYN 会接管细胞信号转导。该研究已发表在Cell Reports Medicine上。

在细胞信号通路中，FYN 蛋白是后期开关之一。然而，由于 LCK 蛋白是 T 细胞激活中更主要的开关，在正常的 CAR-T 细胞中，LCK 信号通常是激活的主要途径。当 LCK 信号中断时，FYN 信号将接管。

在他们使用实验室肿瘤模型的研究中，LCK 被破坏的 CAR-T 细胞显示出增强的抗肿瘤功效，这是 FYN 信号传导的结果。这是因为 CAR-T 细胞能够在体内持续更长时间并继续杀死肿瘤细胞。